Síndrome metabólica complexa, mas decifrável
Uma análise crítica e inovadora sobre o papel do estresse oxidativo, da inflamação crônica e da angiogênese

Síndrome metabólica complexa, mas decifrável

Apontada como a doença do século XXI, a SM é o resultado da interação de processos complexos que desencadeiam patologias de elevado risco e reduzem a esperança de vida no planeta. A SM é um conjunto de fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e determinadas neoplasias, como o carcinoma colo-retal, de mama e da próstata. Um aspecto importante nessas patologias de etiopatogêneses tão diferentes é exatamente o fato de todas apresentarem estresse oxidativo, inflamação crônica e desequilíbrio angiogênico, informam as editoras do livro Oxidative stress, inflammation and angiogenesis in metabolic syndrome, Raquel Soares e Carla Costa, pesquisadoras da Universidade do Porto, em Portugal.

Pesquisa Médica - De que forma, o conhecimento atual permite relacionar o estresse oxidativo, a inflamação crônica e a angiogênese no desenvolvimento da síndrome metabólica (SM)?

Raquel Soares e Carla Costa - Os três processos, isoladamente, estão relacionados entre si. Existem, porém, várias outras evidências desta inter-relação na SM. É interessante notar que os fatores de risco - hipertensão, dislipidemias, obesidade abdominal, intolerância à glicose e resistência à insulina - associam-se ao estresse oxidativo, à inflamação crônica e às alterações vasculares. A hipertensão pode ser causada pela presença de espécies reativas de oxigênio (ROS), que caracteriza o estresse oxidativo. Alterações do perfil lipídico levam a alterações metabólicas que englobam, por exemplo, a presença de citocinas inflamatórias - e estas estão, como se sabe hoje, muito relacionadas com a obesidade visceral. O aumento de gordura abdominal acarreta alterações do metabolismo (nomeadamente lipídico) e recrutamento de células inflamatórias para o tecido adiposo, com produção concomitante de citocinas pró-inflamatórias e fatores angiogênicos. A hiperglicemia, por sua vez, é a principal causa de aparecimento de produtos de glicação avançada (AGE), que advêm da presença de ROS e induzem a produção de fatores angiogênicos.

Também a resistência à insulina ocasiona alterações das vias de ativação intracelulares. Essa relação tem sido identificada também em nível molecular. Por exemplo, a presença de ROS ca- Síndrome metabólica complexa, mas decifrável racterística do estresse oxidativo, induz à liberação de fatores pró-inflamatórios, como as interleucinas (IL) 1β, IL6 ou o TNFα, e à uma redução de fatores anti-inflamatórios. Promovem também a produção e liberação de fatores angiogênicos, como o VEGF (vascular endothelial growth factor - fator de crescimento do endotélio vascular), o principal marcador de angiogênese, que é ativado pelas ROS e pela existência de AGE. Sabe-se, por exemplo, que o fator que relaciona todos esses três processos é o NFkappaB, um fator de transcrição, que aparece aumentado em situações de estresse oxidativo e que leva também à produção de citocinas inflamatórias e à estimulação da angiogênese, nomeadamente por meio do aumento de angiopoietina 2, uma proteína indutora desse processo de vascularização.

Pesquisa Médica - Qual o estado atual da pesquisa e do conhecimento a respeito do transporte de glicose e os efeitos do polifenol para a compreensão da SM, também no sentido da investigação (e busca) de novas estratégias terapêuticas?

Raquel Soares e Carla Costa - A entrada de glicose para o interior das células é de extrema importância para o metabolismo e a regulação energética. A transferência de glicose pelas membranas plasmáticas ocorre por meio de várias proteínas de transporte. Os transportadores da família GLUT são essenciais para o fornecimento de glicose às várias monocamadas en doteliais, incluindo a da barreira hematoencefálica. Na SM, ocorrem alterações na expressão dos transportadores GLUT no endotélio, impedindo a eficiente metabolização da glicose. Essas modificações no transporte de glicose contribuem para a disfunção endotelial observada na SM. Os polifenois são compostos presentes na dieta humana, e que têm uma característica interessante: interferem geralmente com os mecanismos de oxidação, inflamação e angiogênese. Existem polifenois que são, simultaneamente, antioxidantes, anti-inflamatórios e antiangiogênicos. E existem outros polifenois que apresentam propriedades pró-oxidantes, pró-inflamatórias e pró-angiogênicas.

O nosso grupo tem estudado alguns desses polifenois e verificamos que a 8-prenilnaringenina, por exemplo, é capaz de ativar a expressão de fatores inflamatórios e angiogênicos, enquanto o resveratrol, o xanto-humol ou, ainda, o isoxanto-humol inibem esses três processos. Isso vem novamente ao encontro do que referimos antes - esses três processos estão relacionados entre sido ponto de vista molecular.

Consequentemente, os polifenois que exercem efeitos antioxidantes, inflamatórios e angiogênicos são excelentes alvos terapêuticos e/ou preventivos para o desenvolvimento de SM. Todos já ouvimos falar dos efeitos do chá verde ou dos frutos de cor intensa na doença cardiovascular, diabetes ou câncer. O paradoxo francês é um exemplo. Mas esses estudos epidemiológicos deram origem a estudos experimentais. Hoje em dia, conhecem-se já várias vias de sinalização afetadas pelos polifenois. Nós, inclusive, verificamos que o xanto-humol, um polifenol presente na cerveja, bloqueia o NFkB, atuando, assim, como anti-inflamatório e antiangiogênico. A administração desse polifenol a camundongos levou à diminuição da inflamação e à vascularização de feridas cutâneas, sendo esse um exemplo típico de agente que pode ser utilizado para controlar o desenvolvimento de patologias induzidas pela SM.

Pesquisa Médica - A respeito do estresse oxidativo, quais as atualizações sobre esse conceito na SM?

Raquel Soares e Carla Costa - O estresse oxidativo está associado a uma vasta gama de doenças, algumas das quais relacionadas com a SM. O nosso organismo apresenta mecanismos enzimáticos que combatem a oxidação de moléculas em nível celular. A maior parte desses mecanismos antioxidativos utiliza compostos provenientes da dieta, como as vitaminas A, C ou E. Também o consumo de antioxidantes existentes nas frutas e nos legumes - os polifenois - contribui para o processo que previne a oxidação. Uma causa central da crescente incidência dessa síndrome é a má qualidade dos alimentos que ingerimos hoje em dia. Para além de um aporte energético superior ao necessário, os alimentos, de uma forma geral, contêm níveis reduzidos de micronutrientes (as tais vitaminas e antioxidantes) que são essenciais para a saúde. Adicionalmente, o estilo de vida atual reforça ainda mais o excesso de estresse oxidativo do nosso organismo. É o caso do estresse contínuo que provoca o aumento continuado de hormônios de estresse e a alteração do eixo hipotálamo-hipofisário, a inatividade física, a alteração dos ritmos biológicos a que nos obrigamos com os horários de trabalho por turnos ou as alterações de horas de sono e de refeição características da sociedade do século XXI. Todos estes fatores levam a que o estresse oxidativo seja um dos principais processos causadores da SM. Em nível molecular, os ciclos de presença e ausência de oxigênio (hipoxia) provocam o aparecimento de estresse de organelos celulares. A mitocôndria produz grandes quantidades de ROS e de óxido nítrico, o retículo endoplasmático é ativado pelo excesso de glicose e de AGE nos tecidos, originando mais radicais livres, e tudo isso aliado à redução dos mecanismos antioxidantes acaba por levar a desequilíbrios do metabolismo, que compactuam na SM.

Pesquisa Médica - Existem atualmente "exames diagnósticos" que predizem o desenvolvimento da angiogênese? Quais os marcadores conhecidos para a angiogênese?

Raquel Soares e Carla Costa - A angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos préexistentes, é um processo intimamente relacionado com a SM. Na verdade, vários dos fatores que estimulam a angiogênese estão presentes na SM. A expansão do tecido adiposo é frequentemente acompanhada por hipoxia, que é um potente estimulador da angiogênese; também a hipertensão se associa à deficiência de oxigênio. A existência de células e citocinas inflamatórias são conhecidos ativadores de vias angiogênicas, e está, como dissemos, intimamente relacionada com a SM. Outra característica da SM é a alteração hormonal adjacente. Para além da deficiência das vias ativadas pela insulina, o cortisol é um hormônio esteroide relacionado com o estresse, sendo este, como vimos anteriormente, uma das causas da SM. Este hormônio está habitualmente aumentado na obesidade e em situações de dislipidemia. O cortisol, tal como outros hormônios esteroides, é também um forte indutor de angiogênese, quer atuando em células endoteliais, promovendo a sua proliferação e migração, quer atuando em outros tipos celulares, induzindo a liberação de fatores angiogênicos como o VEGF.

Pesquisa Médica - A angiogênese tem sido vista como um potencial alvo terapêutico?

Raquel Soares e Carla Costa - Sim, porém, não podemos nos esquecer que os doentes com SM apresentam frequentemente várias patologias associadas com padrões angiogênicos opostos. Os doentes diabéticos apresentam frequentemente nefropatia e retinopatia, duas condições patológicas em que o processo angiogênico está exacerbado. Mas, simultaneamente, podem apresentar doença vascular periférica ou doença coronária, nas quais a angiogênese se encontra significativamente diminuída. Esses resultados colocam um grave problema na utilização sistêmica de agentes moduladores da angiogênese. Por exemplo, a utilização de antiangiogênicos trarão eventualmente benefícios ao rim ou à retina, mas podem ser prejudiciais na progressão de doença vascular periférica.

Pesquisa Médica - Em sua opinião, em um futuro próximo, como será abordada terapeuticamente a SM, levando-se em conta essa inter-relação (estratégias terapêuticas com foco na angiogênese)?

Raquel Soares e Carla Costa - Vários estudos recentes indicam que a inibição do processo angiogênico poderá ser benéfico para a obesidade; a estimulação desse processo já é usada em ensaios clínicos, utilizando-se vetores para a isquemia cardíaca, por exemplo. Em conclusão, a angiogênese é um alvo terapêutico interessante, mas apenas as estratégias dirigidas localmente poderão ter significado clínico futuro. Poderá também ter um papel diagnóstico, já que marcadores angiogênicos alterados podem significar progressão da SM.

Pesquisa Médica - Qual o conhecimento atual a respeito da relação entre as células endoteliais progenitoras (EPCs) na SM? Há um esquema terapêutico para a restauração dos mecanismos endógenos de vasculogênese em SM clínica?

Raquel Soares e Carla Costa - As EPCs desempenham um papel fisiológico muito importante, participando na reparação do sistema vascular. Em indivíduos com SM, as funções das EPCs encontram-se alteradas fazendo com que o seu potencial regenerador esteja comprometido e potencializando o desenvolvimento da patologia cardiovascular. As alterações metabólicas presentes na SM, como obesidade, diabetes tipo 2, resistência à insulina, hipertensão e dislipidemia, contribuem para que a capacidade reparadora das EPCs seja disfuncional. Na doença metabólica, todas as funcionalidades dessas células encontram-se alteradas: mobilidade, a viabilidade e a capacidade de participação na regeneração de estruturas vasculares. Dado que a disfunção do processo de vasculogênese na SM é por causa da ação nociva dos fatores de risco vasculares presentes, a modulação dessas condições pode ser benéfica para a funcionalidade das EPCs. De fato, já foi demonstrado que modificações no estilo de vida sedentário de indivíduos com SM, bem como o controle farmacológico das elevadas glicemias e dos níveis de colesterol, melhoram endogenamente as atividades funcionais das EPCs.

Pesquisa Médica - Como vocês avaliam o futuro da pesquisa e da prática clínica em SM?

Raquel Soares e Carla Costa - A SM é um problema de saúde pública muito importante nos dias de hoje, dada a sua prevalência em nível mundial e o fato de as condições ambientais da sociedade do nosso século contribuírem cada vez mais para o desenvolvimento deste conjunto de fatores promotores de doença cardiovascular, diabetes e câncer; patologias com elevada morbilidade e mortalidade em todo o mundo. Estes resultados tornam a investigação nessa área crucial, não só em uma tentativa de procurar novas terapias que possam ser utilizadas no tratamento específico desses doentes, como na prevenção dessa síndrome que já atinge proporções epidêmicas. Na nossa opinião, é muito importante que se continue a investigar as vias metabólicas e os mecanismos que estão por detrás do desenvolvimento e da progressão dessa SM. Só depois de compreender o que está errado é que poderemos adequadamente tratar ou prevenir! Porém, há um ponto crucial nessa investigação. Essa síndrome abrange doentes com características muito diferentes, que apresentam fatores de risco distintos, e como tal poderão não responder todos da mesma forma à terapia utilizada. É importante considerarmos que estamos perante casos diferentes, e dirigirmos terapias para o doente e não para a doença, pois cada caso é um caso.



Fonte:
Soares R, Costa C. Oxidative stress, inflammation and angiogenesis in the metabolic syndrome. Berlim, Alemanha: Springer. 2009.
http://www.springer.com/productFlyer_978-1-4020-9700-3
pdf?SGWID=0-0-1297-173874917-0.

Jornal Cardiometabolismo - 3/2010

 

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